Santiago fue fundada entre los años 1497 y 1497, por el Gobernador Don Bartolomé Colón, en una aldea, que sirvió como núcleo para que allí se levantaran los hidalgos de La Isabela de la ciudad de Santiago de los Caballeros.
Según los escritos del historiador Don Antonio Delmonte y Tejada fue establecida al pie de una fortaleza, construida en el lugar años anteriores.
Por Privilegio Real despachado en Sevilla, España, el 7 de diciembre de 1508, a la villa de Santiago, República Dominicana le fue otorgado el título de ciudad con aditamento o condición especial de los Caballeros por el hecho de haber concurrido a su fundación 30 caballeros que tenían el real privilegio de ir cubiertos y llevar ceñidas sus espadas en todos los actos públicos y religiosos que acudieran para distinguirse de los demás del estado llano, una condición especial similar a la que existía en el Santiago de España.
Fue declarada Común de Santiago, el 9 de febrero del año 1822, en virtud de la proclama que hizo el Presidente Boyer, que puso en vigor en el territorio ocupado la Constitución haitiana del 2 de junio de 1816.
Cuando se proclamó la Independencia Nacional, el 27 de Febrero de 1844, la Junta Central Gubernativa en su decreto número 14 del 24 de julio de ese mismo año, creó el Departamento de Santiago con las comunes de Moca, San José de las Matas, Puerto Plata, Montecristi y Dajabón.
Santiago fue asiento del Gobierno de Restauración: Durante el período de la guerra restauradora de 1863 a 1865, la ciudad de Santiago de los Caballeros fue asiento del Gobierno Provisional que hizo la guerra contra España y restauró la República en su condición de libre y soberana.
Desde el 1960 hasta la fecha Santiago es la región que han surgido la mayor cantidad de presidentes de la República: Joaquín Balaguer, quien gobernó el país durante 22 años en los períodos 1966-1970; 1974-1978 y luego 1986-90-94 hasta 1996-
Salvador Jorge Blanco en el período 1982-86; Hipólito Mejía 2000-2004 y ahora Luis Abinader.
